《生命密碼》一書中寫道“基因上無人完美，每個人生來平均都有7~10組存在缺陷的基因”。

不過，人類向來有逆天改命的野心，對于基因缺陷，人類試圖通過后天的努力，去彌補(bǔ)造物主的疏忽。而基因療法就是人類修補(bǔ)基因缺陷的工具。

經(jīng)過幾十年的蜿蜒前進(jìn)，最近幾年來基因療法獲得了成功，先后有多款產(chǎn)品獲批上市，諾華的Zolgensma更是成為首個“重磅炸彈”。

在基因療法成功的背后，有一家不得不提的公司藍(lán)鳥生物。

藍(lán)鳥生物成立于1992年，可以說是基因療法的鼻祖，曾一度是華爾街投資者的心頭好，但是在經(jīng)歷了安全性存疑，商業(yè)化困難后等問題后，藍(lán)鳥生物正在被拋棄。

不到五年的時間，藍(lán)鳥生物從云端隕落，其股價由2018年的每股最高236美元跌落到4.81美元，跌幅達(dá)98%，總市值僅剩3.44億美元。

盡管如今市場仍對基因療法倍加青睞，但藍(lán)鳥生物隕落背后也值得我們冷靜思考。

藍(lán)鳥生物的輝煌與落寞

提到基因療法，藍(lán)鳥生物是繞不開的一個存在。

1992年，兩位麻省理工學(xué)院的研究人員創(chuàng)立了藍(lán)鳥生物的前身Genetix Pharmaceuticals。

經(jīng)過近二十年的堅持，藍(lán)鳥生物在基因療法的努力方顯成效。

2010年，《nature》發(fā)布了一項臨床試驗結(jié)果，在藍(lán)鳥生物L(fēng)entiglobin基因療法的臨床試驗中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。

要知道，此前對于地中海貧血患者只有終身輸血這一治療方案，而藍(lán)鳥生物則為地中海貧血患者帶來新的希望。

藍(lán)鳥生物也由此一戰(zhàn)成名，獲得了眾多投資人的青睞。2013年6月，藍(lán)鳥生物登陸納斯達(dá)克。

此后，藍(lán)鳥生物一路向上，不僅收獲了眾多榮譽(yù)，2017年被評為全球最聰明的50家公司之一，2018年被評為最有可能被收購的十大并購標(biāo)的之一；公司股價更是水漲船高，2018年時最高曾到達(dá)230美元/股。

然而，命運(yùn)總是吝嗇賦予世人恒久的平靜。2020年，藍(lán)鳥生物首款基因療法產(chǎn)品獲批，這本該是其高光時刻的開始，沒想到卻成了過山車的最高點。此后的藍(lán)鳥生物步步下行。

先是因為新冠疫情，基因療法上市被延遲；后又因基因療法安全性存疑，暫停了臨床試驗。更艱難之處還在于產(chǎn)品上市后，由于高昂的定價導(dǎo)致產(chǎn)品銷售遠(yuǎn)低于預(yù)期。

為了謀生，2021年藍(lán)鳥生物將腫瘤管線拆分成立獨(dú)立公司2seventy Bio，其主要產(chǎn)品包括BCMA CAR-T療法Abecma。

然而，拆分并未扭轉(zhuǎn)藍(lán)鳥生物的窘境。2021年財報顯示， 藍(lán)鳥生物2021年凈虧損為 5.626 億美元，收入僅為370萬美元。

目前，藍(lán)鳥生物擁有約3.97億美元的可用現(xiàn)金和相關(guān)流動資產(chǎn)，但公司預(yù)計將在 2022年消耗掉其中的大部分。

眾所周知，生物制藥是一個燒錢的行業(yè)，沒有錢寸步難行。如今的藍(lán)鳥生物要么宣告破產(chǎn)，30年努力化為灰燼，要么選擇被大廠并購。

更糟糕的是，曾經(jīng)陪伴藍(lán)鳥生物成長的人，如今都在陸陸續(xù)續(xù)離開。2021年，藍(lán)鳥生物首席科學(xué)官、首席財務(wù)官、首席醫(yī)療官等高管先后離開了藍(lán)鳥生物。

沒人沒錢的藍(lán)鳥還能繼續(xù)翱翔嗎？

安全安全還是安全

藍(lán)鳥生物并非沒有產(chǎn)品獲批，相反，公司兩款基因療法Zynteglo、Skysona已在歐盟獲批上市，一款細(xì)胞療法Abecma在美國獲批上市。

已經(jīng)有三款產(chǎn)品問世，為什么藍(lán)鳥生物仍入不敷出？問題出在了安全性和商業(yè)化兩方面。

安全問題一直是懸在基因療法之上的達(dá)摩克里斯之劍。

1999年，一名18歲少年在接受腺病毒基因療法后發(fā)生嚴(yán)重免疫反應(yīng)死亡，這是第一例因基因療法而死亡的患者。

這一事件也使得FDA收緊了對于基因療法的臨床審批，基因療法也因此沉寂了十余年之久。

直到2017年12月，美國首個基因療法獲批上市，由Spark Therapeutics開發(fā)的Luxturna基因療法，用于治療眼科疾病，基因療法得以再度活躍。

不過，安全問題并未隨著基因療法獲批上市而消失。相反，安全問題如同一顆定時炸彈，仍然威脅著基因療法的發(fā)展。

2021年2月，藍(lán)鳥基因療法bb1111對鐮狀細(xì)胞貧血患者的1/2期臨床試驗中，產(chǎn)生了兩個疑似血液腫瘤病例 ，一位受試者被診斷為急性髓性白血病（AML），另一名患者發(fā)生了骨髓增生異常綜合征（MDS）。

因為可能存在的致癌風(fēng)險，F(xiàn)DA叫停了藍(lán)鳥生物bb1111的臨床試驗。

與此同時，已經(jīng)在歐洲獲批上市的Zynteglo，因為與其使用了相同的慢病毒粒載體，可能存在潛在的安全問題，也被藍(lán)鳥生物暫停銷售。

經(jīng)過5個月的評判，最終證明治療收益大于風(fēng)險，Zynteglo能夠重新開始銷售，而bb1111臨床試驗也得以重啟。

而就在半年后，bb1111的臨床試驗再次遇到問題。

2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治療后出現(xiàn)了持續(xù)性非輸血依賴性貧血，18歲以下鐮狀細(xì)胞病患者的臨床研究進(jìn)被部分?jǐn)R置。

雖然相比三十年前基因療法的安全性有了很大的提升，但目前基因療法仍然難言安全，而這也絕非藍(lán)鳥生物一家之憂。

2020年8月，被安斯泰來30億美元收購的基因療法公司Audentes，其核心產(chǎn)品AT132在臨床試驗中出現(xiàn)了三位患者死亡。

2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治療后去世。

基因療法的發(fā)展仍然如履薄冰，一不小心就會因為安全問題再次墜入深淵。

誰來為基因療法買單？

安全問題以外，商業(yè)化是基因療法另一個痛點。

《我不是藥神》中有一句臺詞“世界上只有一種病就是窮病”，這一點在基因療法領(lǐng)域更是體現(xiàn)得淋漓盡致。

昂貴的價格使得對于普通人來說，基因療法仍然遙不可及。就拿Zynteglo來說，它是用于治療地中海貧血的一種基因療法。

β地中海貧血是一種嚴(yán)重的遺傳病，由β-珠蛋白基因突變引起，導(dǎo)致成人血紅蛋白（HbA）顯著減少或缺失。

在基因療法問世之前，中重型地中海貧患者需要定期輸血和排鐵治療維持生命，價格高昂不說，還會對人體造成一定傷害。

而Zynteglo通過改良版本的β珠蛋白基因，拷貝到患者自身的造血干細(xì)胞中。

將改造后的基因回輸體內(nèi)后，患者就能夠在體內(nèi)產(chǎn)生足夠水平的改良版β珠蛋白基因，使得人體正常產(chǎn)生人血紅蛋白，從而消除或顯著減少輸血需求。

一次治療就能使得疾病一勞永逸，聽起來是不是很誘人？不少投資機(jī)構(gòu)也這樣認(rèn)為。

2019年初Evaluate Pharma將Zynteglo列為年度最有價值的藥物發(fā)布之一，估計2024年的銷售額為18.7億美元。

但翻看藍(lán)鳥生物2021年財報，Zynteglo銷售額只有370萬美元，連預(yù)計中的零頭都不到。

為何這種一勞永逸的藥物賣得并不好？原因之一，在于價格高昂。

藍(lán)鳥生物在歐洲對 Zynteglo 的售價高達(dá)157.5萬歐元（約合1210萬人民幣），這是繼諾華Zolgensma后全球第二貴的藥物。

顯然普通人是很難支付這昂貴的藥物，為此藍(lán)鳥生物瞄準(zhǔn)了德國這種全民醫(yī)保的國家，希望由政府為昂貴的藥物買單。

但德國地中海貧血患者并不多，因而德國只同意半價為這一藥物買單。

價格方面的分歧使得這一筆交易以失敗告終，而藍(lán)鳥生物也決定攜Zynteglo、Skysona退出歐洲。

原因之二，在于患者群體有限。

目前基因療法所針對的多是單基因遺傳病，而單基因遺傳病絕大多數(shù)為罕見病，患者群體并不大。就拿地中海貧血這一疾病來說，該病世界范圍內(nèi)發(fā)病率為十萬分之一萬，歐盟區(qū)為萬分之一。

高昂的價格，加之小眾的群體，使得基因療法難以找到買單人。這也不僅僅是藍(lán)鳥生物一家的困境。

第一款獲得批準(zhǔn)的AAV基因療法Glybera，在2012年獲得EMA批準(zhǔn)，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥。但由于其價格太高，一次治療需要100萬美元，并且適應(yīng)癥罕見，上市后僅有一位患者接受過治療，最終在2017年黯然退市。

對于藥企而言，基因療法前期開發(fā)投入巨大，但患者群體有限，如果藥價太低，藥企可能會入不敷出；如果定價太高的話，患者又會難以負(fù)擔(dān)。

有價的藥物和無價的生命是永恒的矛盾。

基因療法的“冰與火”

如今，市場仍對基因療法倍加青睞。資金正在涌入基因療法領(lǐng)域，據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫顯示，2021年全球基因治療領(lǐng)域融資案例和金額明顯增加。

融資案例從2020年的43起增加到2021年的72起，同期融資金額則從29.4億美元增加到32.4億美元。

回到國內(nèi)來看，雖然我國基因療法起步較早，1991年國內(nèi)就進(jìn)行了血友病B基因治療的臨床試驗，但后續(xù)發(fā)展則比歐美慢不少。

目前為止，國內(nèi)還未有自主研發(fā)的基因療法產(chǎn)品問世。不過，在政策支持加資本驅(qū)動下，國內(nèi)基因療法熱度漸起。據(jù)藥動基團(tuán)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)融資金額約為5億美元。國內(nèi)成為了除了美國外，基因療法的主要融資市場。

隨著資金的涌入，國內(nèi)也出了一批基因療法的新興玩家，如博雅輯因、合生基因、紐福斯、中因科技等。

其中，紐福斯的AAV基因治療藥物NR082和中因科技的基因治療藥物ZVS101e，都獲得了FDA的孤兒藥認(rèn)證。

不過對于國內(nèi)玩家來說，藍(lán)鳥生物的經(jīng)歷在前，安全問題和商業(yè)化問題同樣也是國內(nèi)玩家將要面臨的挑戰(zhàn)。

藍(lán)鳥生物的衰落背后，也映射了市場對于基因療法的態(tài)度變化，從未知的擔(dān)心，再到充滿期待的追捧，再到如今歸于平靜。

不少人也意識到，雖然長遠(yuǎn)來看，基因療法仍然具有無限的潛力、廣闊的發(fā)展空間。但是短期來看，基因療法針對適應(yīng)癥多為罕見病，基因療法仍屬于一個小眾治療手段。

基因療法的普及，短期內(nèi)不會實現(xiàn)，想要靠基因療法造富，也不太現(xiàn)實。

可能會有人反駁，諾華的Zolgensma不就賣得火熱。

的確，Zolgensma問世后銷售額不斷增長，2019年、2020年、2021年銷售額分別為3.61億美元、9.2億美元、13.61億美元，成為了基因療法領(lǐng)域的首個“重磅炸彈”。

但事實上，基因療法中像Zolgensma一樣的只是少數(shù)，大多數(shù)都如同藍(lán)鳥生物一樣，深陷虧損的泥潭之中。

而Zolgensma的成功，一部分在于SMA（脊髓性肌肉萎縮）屬于一種相對常見的罕見病，另一方面在于大藥企諾華的強(qiáng)大銷售能力。

如果Zolgensma當(dāng)初沒有被諾華收購，今天會不會成為重磅炸彈藥物還未可知。

基因療法玩家越來越多，越來越多的資金進(jìn)入基因療法領(lǐng)域，但基因療法的安全性和商業(yè)化問題仍然還未完全找到答案。

而在這之前，基因療法仍是一個充滿無限可能但又危險重重的地方。

關(guān)鍵詞： 基因療法